Abstrak
Metilasi DNA memodulasi ekspresi gen tanpa mengubah urutan DNA. Pola metilasi DNA yang abnormal menjadi ciri berbagai macam penyakit, mulai dari kanker hingga gangguan neurologis, dan berfungsi sebagai target terapi dan alat diagnostik yang tervalidasi. Di antara protein yang terlibat dalam regulasi metilasi DNA, protein Methyl-CpG Binding Domain 2 (MBD2) pembaca manusia menunjukkan preferensi yang kuat terhadap DNA yang termetilasi dan memulai kaskade pensinyalan yang sebagian besar mengakibatkan represi gen. Deskripsi lengkap mekanisme ini masih harus dijelaskan. Di sini, kami mengembangkan senyawa kimia asli untuk mengganggu MBD2 dan interaksinya dengan DNA. Melalui jalur kimia konvergen, kami memodifikasi 5-methylcytosine pada posisi N4 dan mensintesis deoksinukleosida dan dimer CpG yang sesuai. Kami menguji 70 senyawa dalam dua uji penyaringan untuk menilai interaksinya dengan MBD2 dan kemampuannya untuk mengganggu kompleks MBD2/DNA. Hebatnya, substitusi nukleobasa yang dimodifikasi menjadi dimer CpG secara signifikan meningkatkan aktivitas biologis. Lebih jauh, kami menyelidiki dampak konfigurasi (D/L) nukleosida yang dimodifikasi dan mengidentifikasi empat dimer (5d, 7e, 15e, dan 16e) yang mampu mengganggu kompleks MBD2/DNA, yang menyoroti keuntungan konfigurasi L. Yang terpenting, percobaan NMR mengonfirmasi interaksi mereka dengan asam amino MBD2 yang terlibat dalam pengikatan DNA termetilasi.